Los nuevos hallazgos, publicados en Science Express, ayudan a explicar por qué algunas drogas que interactúan con esos receptores han tenido efectos inesperadamente complejos y, en ocasiones, perjudiciales.”Comprender la función estructural de esos receptores nos permite descubrir una nueva señalización biológica de la serotonina y también nos proporciona mejores ideas sobre qué preguntas biológicas hacernos para sondear de una manera más inteligente”, comentó Raymond Stevens, profesor del TSRI y autor principal del estudio.

Pioneros en estructuras moleculares
El laboratorio del profesor Stevens es pionero en el desarrollo de técnicas para determinar las estructuras atómicas en 3D de los receptores celulares, particularmente los de la proteína G (GPCR). Estos se sitúan en la membrana celular y detectan varias moléculas fuera de las células. Cuando algunas de estas se unen con los receptores, estos responden transmitiendo una señal en el interior de las células.

“Estas estructuras moleculares detalladas de dos subfamilias de receptores de serotonina con fármacos antimigraña, antipsicóticos, antidepresivos y supresores del apetito nos ayudaran a entender cómo se ve afectada por esos fármacos la señalización celular y nos ofrecerá un marco valioso para diseñar medicamentos más seguros y efectivos”, añade Jean Chin, del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud (NIGMS, en sus siglas en inglés) y partícipe en el estudio a través la Iniciativa de la Estructura Proteica.

Según comenta Bryan Roth, profesor de la Universidad de Carolina del Norte y colaborador en los dos estudios de la investigación, la mayoría de los fármacos afectan a estos receptores en cierto grado y estos además influyen en una serie de efectos no cerebrales como por ejemplo en la coagulación, la contracción muscular o en el crecimiento de la válvula cardiaca.

Receptores de serotonina
El laboratorio de Roth se unió con el de Stevens como parte de la Iniciativa para la Estructura Proteica del NIGMS. Para este proyecto, los dos laboratorios también trabajaron junto con los profesores Eric Xu y Hualiang Jiang, del Instituto de materia Médica de Shanghai (parte de la Academia de Ciencias china). “Con la colaboración con los equipos chinos hemos sido capaces de completar mucho más el estudio y sacar el máximo provecho de nuestros resultados estructurales fundamentales, comentó Stevens.

En el primero de estos trabajos, Chong Wang, estudiante graduado del laboratorio de Stevens y coautor del estudio, y su equipo determinaron la estructura del receptor de serotonina 5-HT1B, el principal objetivos de varias clases de fármacos. Los investigadores produjeron el receptor mientras éste era activado con ergotamina o dihidroergotamina.

Con la ayuda de la proteína de fusión BRIL, consiguieron estabilizar esas estructuras para que se alinearan en un orden regular de cristal. La cristalografía con rayos X reveló, con alta resolución, la estructura atómica del receptor 5-HT1B.

Efectos perjudiciales
En una segunda fase del estudio, Daniel Wacker, estudiante graduado del TSRI y coautor principal en la investigación, y su equipo utilizaron técnicas similares para determinar la estructura del receptor 5-HT2B activado con ergotamina. EL receptor fue el principal interés de los desarrolladores de fármacos porque su objetivo es evitar su activación.

Los análisis de las estructuras de los receptores 5-HT1B y 5-HT2B revelaron una sutil diferencia entre ellos. “Aunque sus principales puntos de enlace parecen muy similares, los largos no lo son tanto -uno de ellos en el 5-HT2B es más estrecho y tiene una posición ligeramente diferente.

Con las dos estructuras en la mano, el equipo de Xu y Jiang simuló los enlaces de varios fármacos. Descubrieron, por ejemplo, que los fármacos contra la migraña se acoplarían bien con el receptor 5-HT1B pero lo harían peor con el 5-HT2B, en los que las zonas de enlace son menos accesibles. De forma similar, los cálculos de los investigadores confirmaron que el metabolito activo de la fenfluramina debería vincularse fuertemente a los receptores.