C a p i t u l o IV
(Hacia el Primer Encuentro de Nanofarmacia del CFPBA)

Por los Farm. S.Sgroi y D.P. Fernández

LA MEDICINA DE LO PEQUEÑO

Hemos comenzado a utilizar mínimas cantidades de drogas y otros medios no convencionales con mayores efectos para atacar patologías, dirigiéndolas, por ejemplo, al lugar donde se radica la afección.- Recordemos que el cuerpo humano, en el caso de las drogas, es incapaz de absorber la dosis total de un medicamento administrado a un paciente, utilizando los métodos actuales en razón de que la droga debe recorrer el organismo para llegar a destino; con las consecuencias de reacciones adversas, incompatibilidades, contraindicaciones, etc. etc.; pero si elaboramos y suministramos medicamentos a Nanoescala implica tener la posibilidad de enfrentar y combatir a las enfermedades en el campo molecular ya que ellas comienzan a ese nivel, siempre que podamos dirigir las medicinas directamente al lugar afectado sin lesionar las otras células.- Pero además existen otros sistemas de ataque a las enfermedades a las cuales haremos mención.

La Nanofarmacia se nutre de la Nanotecnologia y se integra a la Nanomedicina y forma parte del arsenal NANO que esta revolucionando las ciencias de la salud y podemos decir que ya comenzó desde hace algunos años, una nueva era científica y asistencial; hoy por hoy se le esta prestando muchísimo interés a la investigación del mundo microscópico ya que en éste se encuentran la mayoría de las alteraciones estructurales que provocan la enfermad en nuestro organismo y de la cual los farmacéuticos tenemos que conocer y participar activamente.

Recordemos que la escala nanométrica se refiere a :Uno dividido en Mil Millones (en este caso 1 metro dividido en mil millones y se puede expresar 1 a las menos 9 y estamos a nivel molecular; quiere decir que se trabaja con lo más pequeño)

Una de las nuevas bases de la Nanofarmacotecnia es utilizar diminutos sistemas biocompatibles capaces de transportar y entregar las drogas terapéuticamente activas en el lugar adecuado, precisamente en el sitio donde debe actuar, ya sean células u organos.- Esta metodología es importante porque se debe tener en cuenta que al reducir las dosis, los efectos colaterales no deseados también disminuyen y evitamos en gran parte la posibilidad de incorporar toxicidad en los tejidos sanos.-

Dijimos que para suministrar las sustancias medicamentosas necesitamos nanosistemas que las transporten hasta su destino sin dañar al organismo y sin tener barreras que lo impidan; con la Nanotecnologia Farmacéutica es posible conseguir algunas de las finalidades siguiente:

• Proteger al fármaco de su degradación tanto física como química, sobre todo cuando el principio activo proviene de la biotecnología

• Incrementar la absorción del fármaco para facilitar su difusión a través de los epitelios, fundamental como alternativa a la administración parenteral de fármacos.

• Modificar las características farmacocinéticas del fármaco que va dirigido a ciertos tejidos u órganos incrementando la eficacia y disminuyendo los efectos indeseables.

• Incrementar la penetración en el interior de las células cuando la diana esta dentro de las mismas.

• Incrementar el tiempo de permanencia en sangre

Mencionamos a continuación algunos de los nanosistemas utilizados para vehiculizar drogas:

Liposomas: Son vesículas biologicas esferica con una membrana compuesta por una doble capa de fosfolipidos que tienen una parte hidrosoluble y otra liposoluble.- Estas se forman en un ambiente acuoso como consecuencia de la existencia de una parte polar y otra no polar en las moléculas de los lípidos componentes. Termodinamicante al formarse los liposomas se minimiza la energía y se aumenta la entropía del sistema molecular total; es lo que se llama efecto hidrofóbico por el aislamiento de las partes no polares de los lípidos en el interior de las membranas; paralelamente las partes polares interactúan con el agua de modo que se elimina la interacción con el agua..-

Nuestro organismo utiliza los liposomas naturales para el transporte de moléculas y que es parte del metabolismo; pero al ser posible la producción de liposomas artificiales podemos utilizar este medio de transporte para llevar principios activos a determinados sitios, siempre que exista una biocompatibilidad de los componentes.-

Recordemos que los liposomas a producir deben estar compuestos con lípidos que se encuentran presentes en el organismo y por supuestos deben ser biodegradables y tener la propiedad de prolongar la permanencia del principio activo que transportan en el organismo y mejorar así la distribución del mismo.

El objetivo del uso de Liposomas en farmacia, es mejorar entonces la farmacocinética de las formulaciones y disminuir la toxicidad de las drogas al incorporarlas al organismo.- Usar Liposomas es utilizar un sistema de encapsulamiento de la sustancias que se quiere transportar hasta el sitio adecuado donde radica la afección.

Los liposomas también son muy utilizados en cosmética; mencionando, por ejemplo:

• Liposomas hidrantantes que transportan agentes como agua, alantoína, alanita, glicina, aloe vera, etc.

• Liposomas nutritivos que transportan agentes como: colageno, vitamina A, hidrolizados, etc.

• Liposomas revitalizador de tejidos que transportan: vitamina E, extracto de zanahoria, coenzimas, etc.

Damos a continuación una idea general de la preparación de Liposomas:-

Se pueden preparar utilizando Fosfatidilcolina de soja y colesterol, a la que se le agrega una mezcla de cloroformo y metanol en proporción de 2 a 1 v/v y se obtiene una dispersión de liposomas, luego se evapora el solvente orgánico y se obtiene una capa homogénea de lípido seco. A continuación se le agrega una solución buffer de fosfato salino y se expone la mezcla a ultrasonido para inducir la formación de liposomas; luego se hidrata y se mantiene la acción del ultrasonido y una temperatura de 50 ºC para que continúe su formación.- Luego la solución se somete a una extrucción a traves de una membrana de policarbonato de tamaño de poros entre 80 y 100 nm para obtener liposomas de tamaños standard.- A continuación se le agrega la droga a transportar bajo la acción de ultrasonido. –

Nanopartículas: Son partículas coloidales sólidas con un tamaño de 10 a varios cientos de nanómetros y constituídas por polímeros natuales o sintéticos. Depende del proceso de su elaboración se pueden obtener dos tipos de estructuras: nanoesferas o nanocapsulas

Las nanoesferas tienen un tipo de matriz polimérica, en la que se encuentra disperso el principio activo. En el caso de las nanocápsulas poseen un núcleo de carácter oleoso, que contiene el fármaco rodeado de una cubierta polimérica.-

Son numerosos los métodos de preparación de nanopartículas; pero podemos agruparlos en aquellos métodos que parten de realizar una polimerización a partir de un monómero y aquellos otros que parten de un polímero.- La elección del método de preparación de las nanopartículas dependen del uso que se le va a dar y de las características de solubilidad del principio activo que se quiere incorporar.-

También están las nanopartículas metálicas, con excelentes propiedades físicas, químicas y biológicas que están vinculadas con su tamaño nanométrico. Tal es el caso de las nanoparticulas metálicas de Oro, que poseen propiedades fototérmicas que se activan en presencia de luz láser y desprender calor actuando como nano-calefactores y útiles, por ej: en el tratamiento contra el cáncer. Al introducir dichas nanopartículas dentro de las células cancerosas y someterlas a calentamiento, destruyen las células malignas.

Las NPsAu (nanopartículas sólidas de Oro), según el tamaño tienen distintas propiedades; y entre ellas mencionaremos la preparación de sistemas inteligentes que liberan moléculas de fármacos de acción terapéutica encapsuladas como consecuencia de la activación de un estímulo interno (liberación producida por un cambio de pH).- Pero también la liberación se puede producir por factores externos como por una fuente de luz láser.

Es interesante destacar que las NPsAu tienen propiedades multifuncionales que pueden incoporar ligandos como anticuerpos, fármacos, cubiertas poliméticas, etc. y transportarlas hasta el lugar adecuado.

Existen trabajos exitosos (Bhumkar y colaboradores) que han utilizado las NPsAu para el transporte transmucosal de insulina, consistente en nanopartículas de oro funcionarizadas con una cubierta del polímero catiónico quitosano.- Estas partículas recubiertas con quitosano y con la insulina absorbida en su superficie, cuando son administradas por vía oral y nasal, dan lugar a un efecto hipoglucemiante comparable con la insulina inyectada subcutánea.

Nanopartículas metálicas de Plata: Las NPsAg depositadas en un coloide protector de naturaleza proteínica, actúan como agente bactericida. Las nanopartículas estan en el orden de los 1 a 100 nm y tienen un amplio rango como bactericias contra Echerichia Coli, Staphylococus Aureus, Psudomonas, Aspergilius y otros.- La acción de la Ag coloidal consiste en inhibir las enzimas implicadas en el proceso respiratorio de óxido-reducción celular de las bacterias, provocando su muerte en pocos minutos.- El microorganismo no puede desarrollar mecanismo de resistencia como ocurre con los antibióticos u otros compuestos orgánicos.-

Los iones de Ag+ son puestos en libertad en presencia de humedad y actúan como agentes bactericidas, en razón de que las paredes de los microorganismos están cargadas con carga (-) por lo que atraen a los iones Ag+ que desalojan los iones Ca+ y Zn+.-

Dendrímeros:Son moléculas poliméricas, tridimensionales, de síntesis química bien definida, versátiles, de tamaño nanoscópico y con propiedades fisico-químicas que semejan biomoléculas.- El tèrmino “dendrímero” procede del Griego que significa “dendrón = arbol” y el sufijo “mero=cemento”.- Es una molécula que recuerda a un àrbol con sus raíces y ramas o también a las dendritas de las neuronas.

Para poder utilizar un dendrímero como vehículo para transportar medicamento, debe cumplir con condiciones básicas fundamentales como: a) No ser tóxico. b) No inmunogénico (con excepción que se utilice para vacunas). c) Atravesar las barreras biológicas como la hematoencefálica, membranas celulares, intestino, pared vascular, etc. d) Ser estable y permanecer en circulación todo el tiempo necesario para tener el efecto clínico buscado. e) Tener la capacidad de dirigirse a células dianas específicas

Las aplicaciones biofarmacéuticas que podemos llevar a cabo con éstos nano-polímeros, pueden ser: a) transportar fármacos con la finalidad de incrementar la biodisponibilidad o de producir una liberación prolongada del mismo o también distribuir mejor sus efectos al transcurrir del tiempo. b) utilizarlos en terapia génica para transportar ADN, ARN, pasmídos al interior de las células. c) vehiculizar fármacos como glico-transportadores. d) en iontoforesis, administrando fármacos en forma transdérmica. e) como vacunas actuando como soporte estructural de péptidos antigénicos.- f) como antivirales interfiriendo en los ciclos replicativos de virus y bacterias; pudiendo ser una posible aplicación en dispositivos barrera para la prevención de enfermedades de transmisión sexual, actuando como microbicida. g) como antitumorales. h) como antibacterianos.- Etc. etc.

—Para dar un ejemplo de dendrímeros como transportadores de fármacos citotóxicos, se podría funcionalizar éstos con ácido fólico, que es captado por las células ( tumorales) por la vía del receptor de folato, que esta sobre expresado en las células tumorales.- Entonces los dendrímeros funcionarizados de esta forma tendrían preferencia de entrar a las células tumorales.

—Se están realizando trabajos para facilitar la administración por iontoforesis de fármacos aniónicos, utilizando dendrímeros dotándolos de una carga total positiva que facilite su paso a través de la piel al aplicarse una diferencia de potencial entre la parte externa e interna de la misma.- Se estudia así la posibilidad de administrar Insulina a través de la piel, por ejemplo.-

—Los dendrímeros antibacterianos están dotados de grupos catiónicos de superficie tales como aminas o grupos tetraalquil amonio; que al adherirse a la membrana bacteriana, la dañan y causan la lisis de la bacteria.

Detección de enfermedades: – El objetivo del nanodiagnóstico es la identificación de enfermedades en sus estados iniciales, principalmente cuando el desarrollo es todavía limitado; por medio de la utilización de nanodispositivos o por nanopartículas.-

El nanodiagnóstico pretende entonces una respuestas rápida de la aparición de una enfermedad para aplicar el tratamiento adecuado, o también puede ser reparar un tejidos u órganos dañados para recuperarlos.-

Las líneas principales de investigación en el área de bioingeniería biomédica, se desarrollan en nuevos métodos para la prevención precoz, monitorización y telecontrol en enfermedades cardiovasculares, diabetes, patologías crónicas y enfermedades neurológicas y neurodegenerativas y cáncer;

CURIOSIDADES

——-Científicos de la Universidad de Stanford en los Estados Unidos han usado la tecnología para desarrollar un método altamente específico que apunta a matar las células cancerosas. Insertan nanotubos de carbono dentro de las células cancerosas y luego exponen el tejido al rayo láser infrarrojo cercano, con lo cual los nanotubos se calientan y matan las células cancerosas pero dejan intactas las células sanas.

—–La Organización Central de Instrumentos Científicos de la India ha diseñado un kit de diagnóstico de la Tuberculosis basado en Nanotecnologia, sometido actualmente a ensayos clínicos. De esta manera se recortaría el costo y el tiempo requerido para las pruebas de indentificación de esta enfermedad. Igualmente se requiere menor cantidad de sangre para el análisis.-

——Algunos medicamentos y productos nanotecnológicos aprobados por la FDA de Estados Unidos que se encuentran en uso:

• Abraxane, de American BioCiencie, Inc. (Nanopartículas que contienen placlitaxel, que aumenta la cantidad de medicamentos anticancerígeno disponible para matar células malignas)

• Daxil, de Ortho Biotech Products (Sistema de suministro de Nanopartículas basada en liposomas recubiertos con polímeros. Daxil es el producto destinado al tratamiento del cáncer de ovario.)

• Emed, de Merck (Medicamento nanoparticulado, denominado Aprepitant – un antiemético destinado a prevenir náuseas en los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia).

• Silcryst de Nucryst Pharm. (Plata nanocristalina incorporada en los recubrimientos de las heridas por sus propiedades antimicrobianas)

• TriCor de Abbott Lab. (Nanopartículas para el tratamiento del colesterol alto).

——Investigadores de la Universidad de Ludwig Maximilian de Alemania han desarrollado un método que permite, empleando Luz Verde, instalar una por una moléculas de proteínas en su lugar de funcionamiento con precisión nanométrica. El sistema permitirá comprender mejor lo que ocurre en el interior de las células vivas y será de ayuda en el desarrollo de la construcción y utilización de nanomáquinas a medida.

N A N O E T I C A: Lo que es técnicamente posible, no es igual a lo que es éticamente apropiado; siendo este un tema de encendido debate.- En los países en desarrollo, la utilización de nanomedicinas evoca similares problemas éticos que aquellos que generó en su momento, los alimentos genéticamente modificados.- Pueden las poblaciones analfabetas y necesitadas de medicinas, involucrarse de manera adecuada en los debates sobre los posibles efectos nocivos de “estas nuevas medicinas” ??? …NO.- Son los gobiernos y científicos de los países desarrollados que tienen la responsabilidad de efectuar y garantizar ensayos clínicos éticos y suficientes para garantizar nuevos productos tenológicos para mejorar la salud y no ensayar en poblaciones del tercer mundo.-

Los científicos dedicados a la Nanociencia discuten sobre una serie de preguntas básicas, tales como:

¿Cuál es la moralidad de usar los procedimientos Nanos, para el realce humano?

¿Cuáles son los riesgos a largo plazo de la Nanomedicina y en donde se encuentra implicada la Nanofarmacia?

¿Cómo pueden los gobiernos aislar la información sobre la salud de las personas que sean tratadas con tecnología Nano?

¿Debe funcionar una red mundial de intercambio de información sobre los riesgos del uso de esta nueva ciencia?

¿Los países que entran en el desarrollo e investigación de la Nanotecnologia en general, deben tener previstas reglas básicas sobre la ética?

BIBLIOGRAFIA

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